Prelomové Liečby Nádorových Ochorení u Detí a Mladých Dospelých: Výzvy, Ktoré Musíte Poznať

Výskyt nádorových ochorení u dospievajúcich a mladých dospelých v európskych krajinách postupne narastá, a to približne o percento ročne. Z celkového počtu nových diagnostík tvoria tri až štyri percentá. Evidujú to aj v Masarykovom onkologickom ústave (MOÚ) v Brne, kde sa ročne lieči v priemere 1 300 pacientov vo veku od 18 do 39 rokov, z toho takmer štyristo vo veku od 18 do 30 rokov. Medzi mladými ľuďmi nie je o nádorovom ochorení také povedomie, rovnako tak napríklad praktickí lekári nad ním hneď neuvažujú. Má to za následok predĺžené cestovanie pacienta systémom a oneskorenie začatia liečby, čo môže negatívne ovplyvniť kvalitu života aj dĺžku prežitia. Nádorové ochorenia u mladých ľudí sú iné ako u detí alebo starších dospelých. Rovnako sa líši aj spektrum a závažnosť nežiaducich účinkov liečby. Pripomenul, že mladí ľudia majú tendenciu nedodržiavať liečebný režim. Sú navyše vo fáze dôležitých životných rozhodnutí, ktoré sa týkajú práce, vzdelania alebo zakladania rodiny. Všetky tieto aspekty ovplyvňujú tak liečbu, ako aj prístup k týmto chorým a ich blízkym. Je ale dôležité povedať, že sa prognóza pacientov významne zlepšuje.

Detská onkológia je nadstavbový špecializačný odbor pediatrie, ktorý sa zaoberá etiológiou, epidemiológiou, diagnostikou, liečbou a inými problémami onkologických chorôb a ich komplikácií u detí a mladistvých do 18. roku života. Onkologické choroby sú na 2. mieste príčin smrti u detí, preto je dôležité, aby sa tejto problematike venovala primeraná pozornosť v pregraduálnom aj postgraduálnom vzdelávaní lekárov a ďalších zdravotníckych pracovníkov.

Klinika detskej hematológie a onkológie (KDHaO) je výuková báza LFUK pre vzdelávanie v detskej onkológii a zároveň je najväčším z troch onkologických centier Slovenskej republiky, ktoré poskytuje komplexnú diagnostiku a liečbu malignít u detí a dospievajúcich. Je sídlom výboru Sekcie detskej hematológie a onkológie Slovenskej pediatrickej spoločnosti, ktorá koordinuje starostlivosť o detských onkologických pacientov v SR a zapája sa do medzinárodných štúdií liečby detských malignít.

KDHaO vznikla v roku 2004 na báze Detského onkologického oddelenia Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou, ktoré bolo ako samostatná organizačná jednotka založené v r. 1991. Vo svojej práci nadviazalo na viac ako 20-ročnú tradíciu v liečbe leukémií a lymfómov na II. Detskej klinike, ako aj na tradíciu liečby solídnych nádorov na Klinike pediatrickej chirurgie. Na klinike sa poskytuje najmä cytostatická liečba nádorov. Operácie nádorov sa robia vo vzájomnej spolupráci na chirurgických klinikách NÚDCH a rádioterapia v Onkologickom ústave sv. Alžbety. V rámci komplexnej liečby sa na KDHaO zabezpečuje aj všetka potrebná podporná liečba, psychologická a sociálna starostlivosť, dispenzarizácia pacientov po skončení liečby, diagnostika a manažment neskorých následkov malignít a ich liečby a poskytuje sa paliatívna starostlivosť deťom v záverečnej fáze neliečiteľnej choroby. Liečba sa robí podľa medzinárodných protokolov pre liečbu malignít u detí. Dlhodobé prežívanie viac ako 80% chorých je porovnateľné so zahraničnými pracoviskami. KDHaO spolupracuje aj s ostatnými klinikami a oddeleniami NÚDCH a s inými - prevažne onkologickými zdravotníckymi zariadeniami. Na Slovensku ročne ochorie na rakovinu 150 - 170 detí a viac ako polovica z nich sa lieči na KDHaO LF UK a NÚDCH Bratislava. Ambulantne na klinike ročne vyšetria takmer 7 000 detí a hospitalizujú takmer 1400 detí vrátane TJKD.

V rámci doktorandského štúdia riešia zdravotnícki pracovníci kliniky problém využitia PET pri diagnostike malígnych lymfómov, problém diagnostiky a liečby invazívnych mykóz. V spolupráci s cytogenetickým oddelením Národného onkologického ústavu sa (cez NÚDCH) z grantu Ministerstva zdravotníctva robí vyšetrovanie minimálnej reziduálnej choroby pri akútnych lymfoblastových leukémiách s využitím molekulovej genetiky. Pracovníci kliniky sa podieľajú na riešení projektu Ústavu patologickej fyziológie LFUK (grant VEGA): Dlhodobé komplikácie u onkologických pacientov liečených v období detstva a adolescencie - nový multidisciplinárny problém.

Národný ústav detských chorôb (NÚDCH) v Bratislave zaviedol novú modernú metódu diagnostiky nádorov centrálnej nervovej sústavy (CNS), takzvanú metyláciu DNA. Ide o prvé a zatiaľ jediné laboratórium na Slovensku, ktoré ponúka túto metodiku. Bez nej už podľa najnovších odporúčaní Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) nie je možné správne uzavrieť diagnózu nádorov mozgu a nastaviť optimálnu liečbu. V minulosti museli odobraté vzorky posielať na vyšetrenia do zahraničia. Od minulého roku sme však novou metodikou vyšetrení realizovali zhruba 140 prípadov u detí aj dospelých.

Prednostka Kliniky detskej hematológie a onkológie LF UK a NÚDCH (KDHaO) Alexandra Kolenová ozrejmila, že metylácia DNA umožňuje nahliadnuť na nádor z úplne inej perspektívy a zaradiť ho do tzv. metylačnej mapy - súboru presne definovaných klastrov, ktoré určujú jeho biologickú povahu. Zaradenie nádoru do správneho klastru je kľúčové pre určenie diagnózy aj následnú liečbu. Od zavedenia metódy sa už podarilo spresniť diagnózu približne u 30 detí. V niektorých prípadoch mohli lekári ustúpiť od rádioterapie alebo nasadiť cielene zameranú biologickú liečbu.

Rádioterapia zostáva dôležitým nástrojom, no pri najmenších deťoch sa lekári snažia minimalizovať jej použitie. Metylácia DNA zároveň prináša nové možnosti pri liečbe nádorov s nepriaznivou prognózou, keďže umožňuje lepšie porozumieť ich podstate a otvárať cestu k inovatívnym terapeutickým prístupom. Každý nádor nesie svoj vlastný metylačný podpis. V bratislavskom ústave ako prví na Slovensku zaviedli profilovanie nádorov centrálnej nervovej sústavy na základe metylácie DNA. Svetová zdravotnícka organizácia považuje túto metódu za štandard pri diagnostike detských nádorov mozgu.

Vyšetrenie trvá tri dni a spočíva v analýze približne deväťsto päťdesiattisíc oblastí genómu na špeciálnom čipe. Získané dáta sa následne spracúvajú pomocou online klasifikátora z Univerzity v Heidelbergu, ktorý približne do tridsiatich minút určí najpravdepodobnejšiu diagnózu. Tá sa následne porovnáva s výsledkami patológov. V praxi to môže znamenať potvrdenie pôvodnej diagnózy, jej spresnenie alebo dokonca zásadnú zmenu, ktorá môže ovplyvniť celkovú liečbu.

Liečba nádorov centrálnej nervovej sústavy u detských pacientov si vyžaduje úzku tímovú spoluprácu. V NÚDCH preto fungujú pravidelné neurologicko-onkologické konzíliá, ktorých sa zúčastňujú odborníci z viacerých oblastí vrátane onkológie, neurológie, rádiológie, neurochirurgie, genetiky, patológie a rádioterapie. Pri náročných prípadoch ústav spolupracuje aj so zahraničnými klinikami v Prahe, Viedni, Utrechte a vo Filadelfii.

Medzi mladými ľuďmi nie je o nádorovom ochorení také povedomie, rovnako tak napríklad praktickí lekári nad ním hneď neuvažujú. Má to za následok predĺžené cestovanie pacienta systémom a oneskorenie začatia liečby, čo môže negatívne ovplyvniť kvalitu života aj dĺžku prežitia.

Typy nádorov u detí a mladých dospelých

U mladých ľudí prevažujú nádory prsníka, semenníka, kože alebo mozgu a miechy a iných častí centrálneho nervového systému. Zhubný nádor semenníkov diagnostikujú lekári v priemere u takmer stovky mužov ročne. Najbežnejšími príznakmi je väčšinou zväčšenie semenníka, zatvrdnutie či bolesť v mieste. Veľmi zradný je variant asi u desatiny pacientov, ktorí majú príznaky metastatického ochorenia. Trápia ich bolesti chrbta, bolesti brucha, kašeľ či dýchavičnosť. Hlavné je nepodceňovať prevenciu. Samovyšetrovať by sa mal každý muž po sprche alebo kúpeli automaticky.

U mladých žien do 35 rokov vedie štatistiky nádor prsníka. Zároveň je v tomto veku hlavnou príčinou úmrtí. Nespadajú do celoplošného skríningu, a preto sú často diagnostikované v pokročilejšom štádiu, kedy je nádor agresívnejší. Keď si ženy nádor nahmatajú, tak už je väčší, a to je neskoro.

Šesť až osem percent všetkých nádorov u detí a adolescentov tvoria sarkómy, teda zhubné nádory mäkkých tkanív a kostí. Sú vzácne, ročne evidujeme v priemere 30 prípadov u mäkkých tkanív a 28 u kostí a kĺbových chrupiek. Nie je možná ich prevencia a problémom je aj vysoká agresivita, keď až u štvrtiny pacientov sú v čase diagnózy prítomné metastázy. Zároveň je kľúčová skorá a kvalitná diagnostika.

Prevažujú nádory prsníka, semenníka, kože alebo mozgu a miechy. Menej často ide o nádory mäkkých tkanív a kostí.

V celkovej populácii sa najčastejšie vyskytujú nádory hrubého čreva, pľúc, prsníka alebo krčka maternice a väčšina z nich sú karcinómy, nádory epiteliálneho tkaniva. U detí sa stretávame najviac s rakovinou krvotvorby (leukémie a lymfómy), nádormi nervového tkaniva (nádory mozgu) a nádormi embryonálneho pôvodu (napríklad neuroblastóm). Pre tieto dôvody si štúdium nádorov u detí vyžaduje špecifický prístup.

Mnohé nádory, hlavne tie najčastejšie karcinómy, sú výsledkom dlhodobého pôsobenia rôznych karcinogénnych látok, napríklad tabakového dymu, horúcich nápojov, nevhodnej stravy, určitých druhov infekcií. Tieto sa nestihnú vyvinúť počas detských rokov života, lebo expozícia je kratšia a menej intenzívna. Takže nádory u detí sú pravdepodobne do veľkej miery spôsobené vnútornými príčinami, ktoré zatiaľ dobre nepoznáme.

U detí do 15 rokov sa zastúpenie jednotlivých skupín nádorov mení. Leukémie sú najčastejšie medzi druhým až štvrtým rokom života, neuroblastóm najviac vzniká u detí do jedného roka. Embryonálne nádory sú diagnostikované do piatich rokov.

V európskych krajinách detské nádory predstavujú menej ako jedno percento všetkých nádorov. V celosvetovom rámci zisťujeme, že výskyt detských nádorov je vyšší v bohatých krajinách ako v rozvojových.

Jedným z vysvetlení je vysoká detská úmrtnosť. Nízky stav však môže byť spôsobený aj tým, že mnohí malí pacienti sa nikdy nedostanú k lekárovi. Ak sa aj dostanú, môže chýbať potrebná diagnostická technika. Nová celosvetová iniciatíva pre detskú rakovinu sa práve zameriava na odstránenie takýchto nedostatkov a zvýšenie celkového prežívania detských pacientov.

V poslednej štúdii sme zistili, že vo východnej Európe výskyt lymfómov u detí klesá, naopak, stúpajú v neskoršom veku, u adolescentov.

Prevencia a diagnostika

Európsky kódex proti rakovine, ktorý v spolupráci s ďalšími expertmi koordinovali pracovníci v IARC, udáva niekoľko princípov, čo je vhodné, alebo čomu by sme sa mali vyhnúť v rámci prevencie. Okrem nefajčiarskeho štýlu života tam nájdete už spomínanú stravu, pohyb, opatrné užívanie slnečného žiarenia. Obsahuje však aj opatrenia pre tzv. druhotnú prevenciu. Skríning je odporúčaný na včasnú detekciu rakoviny prsníka, krčka maternice a hrubého čreva. Diagnóza vo včasnom štádiu umožňuje účinnejšiu liečbu a nižšiu úmrtnosť. Organizovaný skríningový program sa zavádza, ak sú splnené špecifické kritériá jeho užitočnosti pre jednotlivca aj pre spoločnosť.

V súčasnosti sa na lokalizáciu nádorov prsníka používajú drôtové vodiče, táto metóda však má svoje limity. V niektorých prípadoch môže dôjsť k dislokácii drôtu, jeho migrácii v prsníku a podobne. Technológia SCOUT® zavedená v USA a registrovaná Štátnym ústavom pre kontrolu liečiv SR umožňuje zavedenie malého zrna priemeru 12 mm, ktoré predstavuje radarový reflektor. Počas operácie sa zrno sleduje radarovou sondou. Technológia je vhodná pri včasnej rakovine prsníkov. Nevyžaduje špeciálne chirurgické nástroje a zrná nie sú zdrojom artefaktov pri vyšetrení magnetickou rezonanciou.

Včasná diagnóza, napríklad cez skríning, zlepšuje vyhliadky na vyliečenie.

Nízky počet prípadov sťažuje určenie rizikových faktorov, ktorých je pravdepodobne veľké množstvo. Na preukázanie malého rizika potrebujeme študovať veľký počet ľudí.

Hoci nádory u detí sú pravdepodobne z väčšej časti spôsobené genetickou predispozíciou, skúmajú sa aj vonkajšie vplyvy, s cieľom potenciálnej prevencie. Napríklad sa zistilo, že deti, ktoré navštevujú materskú školu alebo jasle, a teda prichádzajú už od veľmi nízkeho veku do styku s rôznymi infekciami, sú menej náchylné k vzniku leukémie ako deti rastúce v izolovanom prostredí. Vysvetľuje sa to tým, že včasná stimulácia imunitného systému umožňuje vybudovanie potrebnej odolnosti. Ak takáto odolnosť chýba, tak potom bežné infekcie môžu u detí spôsobiť nezvyčajnú odpoveď v podobe detskej leukémie. Toto zistenie sa zatiaľ nedá odporučiť ako prevencia na úrovni populácie, ale možno to príde. Zdá sa tiež, že rakovinové riziko je nižšie u dojčených detí a u detí, ktorých matky doplňovali svoju výživu kyselinou listovou, teda vitamínom B9.

Na Slovensku sa najčastejšie vyskytuje rakovina hrubého čreva. To veľmi súvisí s tým, čo konzumujeme. U žien vedie rakovina prsníkov, u mužov rakovina pľúc alebo prostaty.

Aj v rozvinutých krajinách v určitých častiach populácie vzrastá výskyt rakoviny krčka maternice, ktorá je spôsobená ľudským papilómovým vírusom. Tento výskyt súvisí so životným štýlom, konkrétne sexuálnymi návykmi.

U slovenských štyridsiatničiek sa výskyt rakoviny pľúc viac ako zdvojnásobil za posledných 30 rokov, zatiaľ čo u mužov toho istého veku pozorujeme päťkrát menej pľúcnej rakoviny ako v 80. rokoch. Ak budú oba trendy pokračovať, za pár rokov bude rakovina pľúc častejšia u žien ako u mužov. Je skutočne nevyhnutné, aby sa pôsobilo na mladé ženy, aby prestali fajčiť.

Výskum a vzdelávanie

Klinika detskej hematológie a onkológie sa podieľa na pregraduálnom vzdelávaní v študijnom odbore všeobecné lekárstvo. Študenti šiesteho ročníka v príprave na štátnu skúšku z pediatrie absolvujú týždeň teoretickej a praktickej výučby pod vedením asistentov a odborných asistentov kliniky. Výučba študentov Lekárskej fakulty je zameraná na vzdelávanie budúcich lekárov v oblasti najčastejšie zastúpených malígnych ochorení v detskej populácii (hematologické malignity a solídne nádory), nemalígnej hematológie i psychosociálneho aspektu práce na klinike. Každoročne klinika prispieva aj novými témami diplomových prác pre študentov piateho ročníka a následným odborným vedením pri ich vypracovaní.

Prof. MUDr. Alexandra Kolenová PhD. je školiteľkou doktorandského programu LFUK. Okrem pregraduálneho a doktorandského štúdia je klinika akreditovaným pracoviskom LFUK pre postgraduálne vzdelávanie v subšpecializačnom programe pediatrická hematológia a onkológia.

Klinika sa podieľa aj na teoretickom a praktickom vzdelávaní študentov ošetrovateľstva a verejného zdravotníctva. Pre odborný rast pracovníkov kliniky je nevyhnutná účasť na klinických seminároch nášho pracoviska, telekonziliárnych hovoroch so zahraničnými pracoviskami detskej onkológie, príprava publikácií do domácich aj zahraničných časopisov a kníh. Rovnako dôležitá je aktívna, či pasívna účasť na odborných konferenciách.

Profesor Kolenová získala prestížne štipendium, vďaka ktorému sa zúčastnila výskumného a klinického pobytu v Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), zameraného na nové prístupy v detskej hematoonkologickej liečbe a imunoterapii.

MUDr. Mgr. Miroslava Makohusová, PhD. pôsobí ako Visiting Scientist v rámci programu IARC ECVS na Cancer Surveillance Branch (CSU). V rámci tréningového programu ERN PaedCan absolvovala MUDr. Makohusová odborný pobyt na 2. [...] Cieľom bolo posilniť spoluprácu medzi Detským onkologickým registrom SR (DOR SR) a maďarským registrom, získať skúsenosti s manažmentom dát, kódovaním a ochranou údajov a podporiť rozvoj európskej siete pre detskú onkológiu - ERN PaedCan.

LF UK je zapojená do projektu IICC (International Incidence of Childhood Cancer), celosvetovej iniciatívy koordinovanej IARC, ktorá sa zameriavala na zhromažďovanie a analýzu údajov o výskyte detských a adolescentných nádorov z viac ako 100 národných a regionálnych onkologických registrov. Projekt ACCIS (Automated Childhood Cancer Information System) je európska iniciatíva vedená IARC, zameraná na zber, analýzu a interpretáciu dát o detských a adolescentných nádoroch v Európe.

Projekt Smart Card je zameraný na vývoj a implementáciu inovatívneho digitálneho nástroja pre dlhodobé sledovanie a podporu detských a adolescentných pacientov po liečbe rakoviny. Aplikácia - bezpečná elektronická „smart karta“ - zhromažďuje údaje o liečbe, následnej starostlivosti a personalizovaných odporúčaniach, čím uľahčuje komunikáciu medzi pacientmi, rodinami a zdravotníckymi tímami. Hlavným cieľom projektu je zlepšiť kvalitu života onkologických pacientov po liečbe, umožniť personalizované sledovanie, včasné odhalenie neskorých následkov a lepšiu koordináciu starostlivosti medzi odborníkmi naprieč Európou.

Projekt IMPACT-EU sa zameriava na zlepšenie psychosociálnej starostlivosti a sociálnej podpory pre deti a dospievajúcich s onkologickým ochorením v rámci Európskej únie. Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave v spolupráci s Národným ústavom detských chorôb sa podieľa na implementácii štandardov psychosociálnej starostlivosti v klinickej praxi a testovaní digitálnych nástrojov určených na podporu pacientov, ako sú: My Logbook (digitálny denník pacienta), Little Nirvana (psychologická mobilná aplikácia), Psychosocial Assessment Tool - PAT (nástroj pre hodnotenie psychosociálnych potrieb rodiny).

V rámci programu GRASSHOPPER výskumníci a vedeckí pracovníci z rôznych detských onkologických centier spolupracujú s cieľom zvýšiť svoje poznatky a urýchliť výskum. Projekt BENCHISTA sa zameriava na medzinárodné porovnávanie prežívania detí s onkologickým ochorením podľa štádia pri diagnóze, s cieľom zlepšiť porozumenie rozdielom v liečbe a výsledkoch medzi krajinami.

Psychologická podpora a kvalita života

Dôležitou súčasťou liečby je psychologická podpora. Mladí pacienti sú osobnostne ešte veľmi krehkí, prežívajú búrlivé emočné stavy. Z pohľadu vývojovej psychológie táto fáza nesie ako hlavnú úlohu žiť so všetkým, čo k tomu patrí. Je to obdobie plnej energie, dynamiky, hľadania nových zážitkov. Preto je teda pre mladého človeka veľmi ťažké adaptovať sa na fakt život ohrozujúceho ochorenia.

Neskoré následky liečby po onkologickej liečbe v detskom veku sú dôležitou oblasťou výskumu.

V rámci komplexnej liečby sa na KDHaO zabezpečuje aj všetka potrebná podporná liečba, psychologická a sociálna starostlivosť, dispenzarizácia pacientov po skončení liečby, diagnostika a manažment neskorých následkov malignít a ich liečby a poskytuje sa paliatívna starostlivosť deťom v záverečnej fáze neliečiteľnej choroby.

Súčasťou práce sú aj projekty zamerané na zlepšenie psychosociálnej starostlivosti a sociálnej podpory pre deti a dospievajúcich s onkologickým ochorením.

Počas mamografického skríningu karcinómu prsníka môže byť aj viac ako polovica nálezov nehmatateľná. Výhodou technológie SCOUT® je väčší komfort pacientok a lepšia orientácia chirurga v tkanivách počas operácie. Zrná môžu byť v nádoroch uložené niekoľko mesiacov, čo je výhodné pri pacientkach s naplánovanou predoperačnou chemoterapiou.

Cieľom lekárov nie je len dosiahnuť vyliečenie, ale zároveň uchovať pacientom čo najvyššiu kvalitu života.